天天报道:精准医学时代，EGFR突变晚期肺癌脑转移该如何治疗？

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聚焦EGFR突变晚期肺癌脑转移防治策略。

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一。根据《2016年中国恶性肿瘤流行情况分析》，2016年中国新发肺癌病例约为82.81万例，粗发病率为59.89/10万；2016年中国肺癌死亡病例约为65.7万例，粗死亡率为47.51/10万 ^[1] 。

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月 ^[2] 。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高 ^[2] 。

肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移 ^[2] 。在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12% ^[2] 。在晚期肺癌的转移部位中，中枢神经系统（CNS）是最常见的部位 ^[2] 。一项包括 17,431例已故肺癌患者的瑞典全国癌症登记研究显示：肺癌确诊和治疗期间最常见的转移部位是CNS（39%）、骨（34%）、肝脏（20%）、呼吸系统（18%） ^[3] 。

当前，外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量，尤其是在精准治疗的今天，靶向治疗给特定基因突变的肺癌脑转移患者带来了希望。

认识肺癌脑转移

肺癌脑转移分为肺癌脑实质内转移和脑膜转移，二者临床表现有其共性，又各有特点。脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。其中，颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。大脑半球功能区附近的 转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征。丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为对侧的感觉缺失和（或）刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍 ^[2] 。

脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移 ^[2] 。其中，脑实质受累和脑膜刺激表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；而颅神经受累则表现为为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等 ^[2] 。

肺癌脑转移的辅助检查方面，增强头颅磁共振成像（MRI）对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，建议作为首选的影像学检查方法。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，有头颅MRI检查禁忌证的患者应行CT检查 ^[1] 。

肺癌脑转移的治疗方面，肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。对于无症状的NSCLC脑转移患者，可先行全身治疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应积极进行局部治疗 ^[2] 。

EGFR突变NSCLC患者面临更高脑转移风险， 三代TKI带来良好疗效

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2% ^[4] 。研究显示，与携带其他突变的患者相比，携带EGFR突变的患者累积脑转移发生率显著更高 ^[5] 。

靶向治疗是EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者的重要治疗手段，多项研究结果表明，EGFR-TKI治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKI的颅内缓解情况存在不同程度的差异。三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效 ^[2] 。

FLAURA研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）获益明显优于第一代EGFR-TKI，分别为19.1个月和10.9个月 ^[6] 。

阿美替尼和伏美替尼为国产三代EGFR-TKI。AENEAS研究显示，与吉非替尼组相比，阿美替尼组PFS获益显著，脑转移亚组疾病进展风险降低 ^[7] ；FURLONG研究中，在包括EGFR突变类型和CNS转移的预先指定的亚组中，伏美替尼治疗组PFS均优于吉非替尼治疗组 ^[8] 。

由此可见，对于EGFR基因敏感突变阳性合并脑转移NSCLC人群，三代EGFR-TKI显示出更好的有效性，未来的探索方向倾向于三代EGFR-TKI加量或者联合治疗等模式。三代EGFR-TKI总体安全性和耐受性良好，但不同的三代EGFR-TKI不良反应数据存在差异，且患者具有个体差异，选择药物时需根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。

参考文献：

[1]郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):212-220.

[2]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.

[3]Riihimäki M, et al. Metastatic sites and survival in lung cancer.Lung Cancer. 2014 Oct;86(1):78-84.

[4]三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版），中国肺癌杂志.2022.25(9):627-641.

[5]Han G, et al. A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma: is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis? Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56998-57010.

[6]Jean-Charles Soria, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[7]Jordi Remon, et al. Osimertinib versus gefitinib followed by osimertinib in patients with EGFR-mutant nonsmall cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE trial.ELCC 2023.1O.

[8]Shun Lu, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon–Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. Journal of Clinical Oncology 40, no. 27 (September 20, 2022) 3162-3171.

[9]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: A randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG). Presented at ELCC 2022; March 30 – April 2, 2022. Abstract 10.

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审批编号：CN-113929 有效期至：2023-8-11

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